La Conmebol llevó a cabo el sorteo de los duelos de la Primera Fase de la competencia.
En esta instancia se encontrarán 32 equipos de Bolivia, Chile, Colombia, Ecuador, Paraguay, Perú, Uruguay y Venezuela, que se enfrentarán en duelos regionales.
Los partidos de ida serán del 16 al 18 de marzo y los de vuelta del 6 al 8 de abril. Posteriormente, los 16 clasificados avanzarán a una inédita fase de grupos, donde ingresarán los cuatro perdedores de la Fase 3 de la Copa Libertadores 2021 y los seis equipos de Argentina y los seis de Brasil.
Primera Fase de la Copa Sudamericana (termina como local el equipo de la derecha)
Guabirá vs: Nacional Potosí (BOL 1)
Jorge Wilstermann vs. Atlético Palma Flor (BOL 2)
Chile 2 vs. Chile 4 (CHI 1)
Chile 3 vs. Chile 1 (CHI 2)
Deportes Tolima vs. Deportivo Cali (COL 1)
La Equidad vs. Deportivo Pasto (COL 2)
Macará vs. Emelec (ECU 1)
Aucas vs. Guayaquil City (ECU 2)
12 de Octubre vs. Nacional (PAR 1)
Guaireña vs. River Plate (PAR 2)
U.T. Cajamarca vs. Sport Huancayo (PER 1)
Carlos Manucci vs. FBC Melgar (PER 2)
Uruguay 2 vs. Uruguay 4 (URU 1)
Uruguay 3 vs. Uruguay 1 (URU 2)
Metropolitanos vs. Puerto Cabello (VEN 1)
Aragua vs. Mineros de Guayana (VEN 2)
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